Die Klasse der Muscheln (Bivalvia) zählt zum Stamm der Weichtiere (Mollusca), der weltweit etwa 130.000 Arten umfasst. Neben den bekannten Klassen der Schnecken (Gastropoda), Muscheln (Bivalvia) und Tintenfische (Cephalopoda) werden noch 5 weitere, rein marine Klassen zu den Mollusken gezählt. In Österreich kommen 397 einheimische und 45 vom Menschen eingebürgerte Molluskenarten vor, wovon 31 Arten (28 einheimische und 3 eingebürgerte) Muscheln sind. Die teilweise nur von Spezialisten bestimmbaren, kleinen und unscheinbaren Muscheln der Gattungen Pisidium, Euglesia, Musculium und Sphaerium (Erbsen- , Häubchen- und Kugelmuscheln) machen einen Großteil der Arten aus. Auch für den Laien bestimmbar sind die in Österreich eingeschleppten Arten Wandermuschel (Dreissena polymorpha) und Körbchenmuschel (Corbicula fluminea), die sich vor allem in der Donau in den letzten Jahren rasant ausbreiten.

Nur 8 Arten zählen, wie die Flussperlmuschel (Margaritifera margaritifera), zu den Großmuscheln oder Najaden: Die in Stillgewässern und Tieflandflüssen lebenden Teichmuscheln (Anodonta cygnea, Anodonta anatina, Pseudanodonta complanata), die noch weit verbreitete Malermuschel (Unio pictorum), die Aufgeblasene Flussmuschel (Unio tumidus), die vom Aussterben bedrohte Bachmuschel (Unio crassus) und die riesige, bei uns ursprünglich nicht heimische Chinesische Teichmuschel (Sinanodonta woodiana). In der Forellenregion sind nur die Flussperlmuschel und die Bachmuschel zu finden, wobei letztere kalk- und nährstoffreichere Gewässer bevorzugt. Deshalb findet man nur selten beide Arten zusammen in einem Bachabschnitt.
Die Flussperlmuschel ist der einzige Vertreter der Familie Margaritiferidae in Österreich, alle anderen heimischen Großmuschelarten zählen zur Familie der Unionidae. In Spanien lebt eine Verwandte unserer Flussperlmuschel, die Große Flussperlmuschel (Pseudunio auricularius früher Margaritifera auricularia). Weltweit werden - je nach Ansicht des bearbeitenden Taxonomen - etwa 7 bis 12 Arten zur Familie Margaritiferidae gezählt.

Die bei uns heimische Flussperlmuschel (Margaritifera margaritifera) weist weltweit ein großes Verbreitungsgebiet auf. In Europa liegt der Schwerpunkt ihres Vorkommens in Skandinavien, Russland und Großbritannien, sie ist aber auch in Spanien, Frankreich, Belgien, Dänemark, Deutschland, Tschechien, Österreich und einigen weiteren europäischen Staaten verbreitet. Darüber hinaus findet man sie auch im Westen der USA und Kanadas.

Da die Flussperlmuschel auf kalkarme Gewässer, die nur in Gebieten mit kristallinen Untergrund existieren, angewiesen ist, kommt sie in Österreich ausschließlich im Mühl- und Waldviertel vor. Hier bewohnt die Flussperlmuschel kühle, sauerstoffreiche und nährstoffarme Oberläufe von Fließgewässern (Forellenregion), im nördlichen Teil ihres Verbreitungsgebietes findet man sie allerdings auch in großen Flüssen. Außderdem gibt es in Irland eine Form der Flussperlmuschel, die in kalkreichen Gewässern vorkommt und deshalb früher als eigene Art betrachtet wurde. Es dürfte sich dabei aber um einen Ökotyp von Margaritifera margaritifera handeln.